臨床診治過程中，我們會見到一類患者，就診時即在顏面部、頸部出現極大腫瘤，表面可伴有破潰出血，部分患者伴有張口受限、進食障礙或甚至伴有嚴重呼吸困難等來院就診，而就診時也常不知道去哪個科室就診？在就診過程中，又常被醫生告知，已過了疾病最佳治療時機，現在治療要麼療效欠佳，要麼治療後生活品質極低、生不如死，或者兩者兼而有之。
這就是我們今天討論的頭頸部癌，很多患者甚至部分醫務人員覺得比較陌生。頭頸部癌是一類疾病的統稱，因其解剖結構鄰近，生長方式、治療方法等具有相似性，在學術界常歸為一類來討論。由於國內醫療機構設置的關係，頭頸部癌患者常首選綜合醫院耳鼻咽喉科和口腔頜面外科或腫瘤專科醫院頭頸外科就診，主要包括耳鼻咽喉的鼻腔鼻竇癌、喉、下咽癌和口腔頜面外科的口腔癌（按解剖部位可進一步分為舌癌、牙齦癌、口底癌、頰黏膜癌）和口咽癌等；還包含一些少見類型的腫瘤如外耳、中耳癌等。而具有我國地方特色的鼻咽癌在首診時常以放射治療為主，我們在討論頭頸部癌時常並未納入鼻咽癌。為引起社會對頭頸部腫瘤的關注，國際頭頸腫瘤協會聯盟將每年7月27日定為世界頭頸癌症日。
菸酒是頭頸部癌主要病因
頭頸部癌種類眾多，各單病種患者絕對數量並不突出，導致廣大患者甚至部分醫務人員對其診治並不駕輕就熟。事實上，頭頸部癌也屬十大惡性腫瘤之一，常佔據惡性腫瘤發病和死亡順位的第6-9位，較為常見的發病部位包括口腔、喉、下咽、口咽等；病理類型上也十分繁雜，其中最常見的類型是鱗狀細胞癌，常超過90%，本文我們也主要以鱗狀細胞癌和大家進行討論。
大家都知道，頭頸部具有重要的生理功能（言語、吞咽、呼吸和感覺等），並承擔外觀、情感和表達等社交功能，頭頸部癌本身和現有治療方法可能導致患者外觀和功能上的缺損，導致治療困難甚至難以回歸社會，極大影響生活品質。雖然部分區域位置較為表淺，但由於健康意識的欠缺、部分深在部位早期常無特殊症狀，超過2/3患者在就診時以為局部晚期或者晚期病變。這些晚期病變不僅導致治療上的困難和療效存疑，還會在嚴重影響患者外觀和功能。而且相當部分腫瘤同時侵及耳鼻咽喉和口腔頜面外科區域，常也存在學科交叉合作的問題，導致晚期患者整體治療療效不佳、生活品質不高的不利現狀。
但晚期頭頸部癌尤其頭頸部鱗癌具有比較顯著的特點，更多表現為治療後局部反覆復發，而全身轉移的比例一般在20%以內，這也預示，規劃且執行良好的局部治療手段有望改善相當部分患者的預後，而全身治療手段的豐富和改進有望進一步降低復發和轉移風險，進一步改善預後。近年來，我們也欣喜的看到，局部治療方式的改進、全身治療手段的增多和多學科協作模式的推廣，已經展現出頭頸部癌預後向好的趨勢。以往許多認為不可根治腫瘤獲得根治治療機會，以往許多嚴重影響生活品質的疾病在經過治療後也可很好回歸社會。因此如果不幸被診斷為晚期頭頸部癌，我們也要予以患者更多生活的訊息和希望，不放棄，生命就可能有奇蹟。下面我們就一起來盤點，當前哪些進展可能改善了頭頸部癌的預後和生活品質。
1 多學科聯合診療模式，讓患者得到最優診療方案
早期的頭頸部癌常選擇手術治療，大多數患者可治癒，部分不適合手術的患者，可選擇放射治療作為根治性治療手段，療效與手術治療相當。復發轉移患者當前以內科治療為主，常規化療療效有限，以西妥昔單抗為代表的靶向治療改善了部分晚期患者的預後，近年來，免疫治療尤其是PD-1抑制劑的推廣應用，展現出較好的治療效果，已成為PD-L1高表達復發轉移頭頸部鱗癌患者的一線治療手段，部分藥物在此類晚期患者五年總生存率已達20%左右，極大改善了患者預後，而且，越來越多的免疫檢測點抑制劑、免疫調節藥物、腫瘤瘤苗和治療靶點在基礎和初步臨床試驗中展現出價值，有望進一步改善晚期患者的預後。
多學科聯合診療有助於制定最優方案
局部晚期頭頸部癌患者在首診和復發後比例較高，這類患者治療難度大，療效也存在較大的個人差異和治療差別。常需要現有多種治療手段聯合，包括手術治療、放射治療等，目前的標準治療是手術治療及術後輔助放療，部分具有復發高危因素的患者行同步放化療或同步靶向聯合放療。由於患者年齡、一般狀況、腫瘤部位、治療意願等存在一定差異，一刀切的治療方案並不適合所有患者，此外，還需要兼顧患者營養、康復等治療過程，所以包含外科、放療、內科、病理、影像、營養、護理、麻醉、心血管等科室人員組成的多學科診療團隊在治療決策的制定和執行方面就顯得尤為必要。
多學科聯合診療模式，將全面考慮患者疾病因素、個人意願和醫療現狀，有助於制定方案最優、執行力最強的診療方案，避免治療不足或過度，近幾十年的臨床實踐，我們也認識到晚期患者的治療不是單一治療，並不是一來就要立刻手術切除，而是需要多學科聯合施治，這一模式帶來的治療獲益優勢，並在國內各大醫療機構推廣普及。其中有代表性的老年局部晚期頭頸部癌患者日益增多，由於老年患者自身和子女對健康的關注不夠等原因，很多在就診時即為晚期病變，而老年患者自身基礎疾病較多，常常還伴有嚴重的營養功能障礙，制約治療的因素較多，往往導致治療不足或過度，在正常治療治療過程中也常存在治療中斷等不利因素，嚴重影響了最終的治療效果。結合老年患者特點、治療意願等，採用多學科聯合診療模式，制定確實可行的診療方案就顯得尤為重要。
2 外科是局部晚期頭頸部癌患者根治的保證，也是功能保留和重建的基石
當前頭頸部癌的治療進展很多，但外科仍是局部晚期患者治療的重要保障。由於局部晚期患者會侵犯較多的鄰近部位，且可能侵及頸部大血管，外科整體完整切除變得困難；而且頭頸部腫瘤涵蓋了鼻腔鼻竇、口腔頜面和喉下咽等部位，各部位治療又具有不同側重點，如鼻腔鼻竇腫瘤位置隱蔽，容易隨著竇腔間隙和顱底骨質等侵犯，當前又涉及到鼻內鏡手術等新興手術技術；口腔頜面手術除了手術需要保證切緣乾淨，當前間室外科理論的實施，對於徹底切除腫瘤降低復發具有明確意義；喉下咽手術又涉及到保留喉功能、與患者呼吸及術後言語、吞咽功能關係密切，更嚴重的是部分病變會相互侵犯，如口腔頜面腫瘤向上可侵及鼻腔鼻竇，向下可侵及口咽、下咽和喉，導致治療難度進一步增加，對於頭頸腫瘤外科醫師來講，掌握不同部位腫瘤的手術技巧並拓展自身專業知識對於保證腫瘤安全徹底切除具有重要意義。
頭頸部腫瘤手術後常會導致軟組織和/或骨組織缺損，對外觀、功能產生嚴重影響，這也是以往患者不能接受手術的重要原因。近30年來，頭頸修復手術逐步完善、修復的理念和技術也得以不斷改進，採用局部帶蒂組織瓣如頦下島狀瓣、鎖骨上動脈島狀瓣、鼻中隔黏膜瓣、顳肌筋膜瓣和胸大肌皮瓣等和遠隔部位的游離組織瓣如股前外側穿支皮瓣、前臂皮瓣、腓骨肌皮瓣、髂骨肌皮瓣等修復重建手段已在臨床上逐步推廣普及，越來越多的醫院掌握了該技術手段，由於修復手段的普及，讓外科醫生在切除時減少如何關閉創面的顧忌，也很好保證患者術後的外形和功能，造福了更多的患者。近年來，更多新的修復技術和理念在頭頸部腫瘤術後缺損修復中嶄露頭角，如數字外科技術、3D列印技術、新型納米分子材料技術、微創微血管外科技術和理念等，讓修復更為精準，外形和功能進一步提升，許多複雜缺損得以修復，而且對外形、功能的影響越來越小，讓更多晚期患者更樂意接受根治性外科治療。
3 免疫治療，為晚期頭頸部癌患者治療帶來新希望
腫瘤免疫治療的概念由來已久，但直到10年前，以免疫檢測點抑制劑為代表的免疫治療問世，迅速登頂為當年十大科技進展之首。在短短十年內，腫瘤免疫治療已在許多腫瘤治療中展現出優勢，極大改善了大量晚期患者的預後。頭頸部癌尤其頭頸部鱗癌與免疫逃逸密切相關，具有很好的免疫治療基礎。相關臨床研究也證實了免疫治療在晚期頭頸部鱗癌中的有效性，其中代表性的是KEYNOTE-048研究，該研究奠定了PD-1抑制劑帕博利珠單抗（K藥）在復發轉移頭頸部鱗癌的一線治療地位，展現出有效率高、治療緩解時間長、耐受性好和長期生存的優勢，近幾年國內免疫治療藥物也扎堆上市，部分在頭頸部鱗癌的治療中也取得了較好的療效。
但我們也要清醒的認識到，免疫治療還存在局限性，一是除了PD-L1表達水平，還缺乏其他有效預測療效的指標，二是有效的人群也有限。目前探討預測免疫治療療效的生物標記物是各類研究的熱點。為進一步提升免疫治療的療效，免疫治療聯合傳統化療、傳統靶向藥物和新的分子靶點的臨床研究已可見報導或正在進行中。具體的聯合方案包括免疫治療單藥、雙免疫治療、聯合紫衫類藥物化療、傳統EGFR單抗西妥昔單抗、抗血管生成TKI如安羅替尼、阿帕替尼、侖伐替尼等、mTOR抑制劑依維莫司、HDAC抑制劑伏立諾他、ATR抑制劑elimusertib、CIMAvax重組人EGF-rP64K/montanide ISA 51疫苗(CIMAvax)、PI3K/Akt抑制劑ipatasertib、布魯頓酪氨酸激酶(BTK)抑制劑阿卡替尼、PARP抑制劑奧拉帕利等。其中Sitravatinib是一款小分子多靶點靶向藥，靶點包括AXL、MER、VEGFR2、PDGFR、KIT、RET、MET、DDR2、TRKA，可以靶向消除免疫抑制性的M2型巨噬細胞、調節性T細胞（Treg）、骨髓來源的抑制性細胞(MDSC)並增加樹突狀細胞(DC)的抗原呈遞能力，與PD-1單抗聯用有望逆轉傳統免疫治療耐藥的問題，其研究結果值得期待。Wee1抑制劑adavosertib在卵巢癌等展現出治療前景，動物實驗中展示出可增強順鉑療效；adavosertib聯合PD-L1抑制劑在一線治療既往未接受免疫治療的人群、adavosertib聯合化療在既往一線免疫治療失敗的二線治療人群的臨床研究也正在招募中。
正是由於免疫治療在復發轉移性頭頸部鱗癌中的療效，目前關於免疫治療在局部晚期患者新輔助治療中的價值也受到了大家的關注。當前發布的Ⅱ期臨床研究數據顯示，免疫單藥、免疫聯合化療均展現出極好的腫瘤緩解、治療耐受性、疾病控制和短期無進展生存和總生存優勢。與以往的單純誘導化療等治療方案相比，極大改善了患者預後，讓大家對治療局部晚期患者更優信心。而且基於免疫新輔助治療的原理和基礎研究結果，認為新輔助治療可以激活更多T細胞應答，對於控制腫瘤、降低轉移和復發具有輔助治療無可比擬的優勢，更多臨床研究關注於局晚期頭頸部鱗癌新輔助治療領域。當前開展的臨床研究包括免疫單藥、雙免治療、免疫聯合化療、免疫聯合靶向等多種不同組合。上述在晚期頭頸部癌臨床研究中證實有效的聯合方案，也均有望複製在局部晚期新輔助治療中，為進一步改進局晚期患者的療效、功能保留提供更優更好的治療選擇。
mTOR抑制劑依維莫司聯合每周方案紫衫+卡鉑化療作為局晚期頭頸部鱗癌新輔助治療方案，展現出較好的治療反應，而且觀察到外周血中免疫原性細胞因子釋放(Th1細胞因子IFN-γ， IL-2和TNF-β)釋放，預示其聯合免疫治療可能取得更好的治療效果。TP53突變是最常見的HPV陰性的突變類型，佔50-85%，預示預後差；靶向激活野生型TP53或抑制突變型TP53複合物與免疫治療聯用也是當前研究的熱點，目前美國成立專門的全國性研究團隊，致力於探討免疫治療聯合特定靶向藥物在TP53突變的晚期和局晚期頭頸部鱗癌的一線治療、二線治療、輔助治療和新輔助治療中的療效、分子預測標記物預測和治療靶標，有望在今後數年內為這類腫瘤的治療提供更優選擇。
頭頸部癌屬於交叉學科範疇，當前治療難度較大，但是經過學界的共同努力，相當一部分晚期患者的預後已得到顯著改善。對於晚期和局晚期頭頸部癌患者來說，也要樹立信心，在外科和放療技術日新月異的今天、在免疫和靶向藥物迭代升級的當下，治療選擇和受益越來越肯定，相當一部分患者經過多學科聯合診療的統一規劃和多學科團隊的準確施治，已不再是治療無門、醫治無果的黑暗時代，和許多其他對人類健康威脅極大的肺癌、乳腺癌等一樣，療效可期，不僅有望活的長久，還活的有尊嚴。