甲狀腺癌也有晚期?不常見,治療得當仍可長生存!

甲狀腺癌是當前發病率上升最快的惡性腫瘤之一,在許多地方已經躍居十大惡性腫瘤之列甚至位列前三。其中絕大多數是甲狀腺乳頭狀癌,預後良好,所以甲狀腺癌又常被喜稱為「懶癌」、「幸福癌」等。但甲狀腺癌預後良好,並不意味著全無危害,有部分患者在診斷時即為晚期,或者在治療過程中發展為晚期病變;而且除了預後良好的乳頭狀癌和濾泡癌之外,髓樣癌和未分化癌也常可見到,其預後並不樂觀,其中未分化癌是全身惡性程度最高的惡性腫瘤之一,常規治療方案生存時間大多不超過半年。

對於年輕患者來說,預後良好的乳頭狀癌和濾泡癌患者即使出現遠處轉移,也只分為Ⅱ期,經過積極治療仍可能預後良好;而未分化癌預後差,一經發現,即為Ⅳ期,即晚期病變;而髓樣癌患者、年長的乳頭狀癌、濾泡癌患者則根據腫瘤侵及範圍,與其他腫瘤一樣,可劃分為Ⅰ-Ⅳ期,預後存在著較大差異。在臨床上,常存在一類甲狀腺癌患者,不論有無遠處轉移病灶,但是甲狀腺或頸部淋巴結轉移灶可能侵及周圍組織如喉返神經、氣管、食管、喉下咽、頸部大血管和皮膚等結構,對治療造成極大困難,甚至會導致患者出現呼吸困難、吞咽困難甚至大出血等併發症,形成急症,並可能危及患者生命。

上述這類嚴重侵及周圍病變的腫瘤,臨床上稱之為局部晚期甲狀腺癌。對於乳頭狀癌和濾泡癌,由於腫瘤生長緩慢,經過積極治療後仍然可能獲得長期生存;而對於髓樣癌和未分化癌患者,以往常治療效果不佳而放棄積極治療,當前隨著對腫瘤生物學行為的理解越來越深入,針對突變分子的靶向治療和免疫治療等手段在臨床的應用日益廣泛,許多患者也獲得了根治性治療的機會,預後也大大改善。正是由於此類患者潛在預後良好和經過積極多學科聯合診療後預後顯著改善,我們不應放棄此類患者的積極外科治療,相當部分患者有望通過積極外科和綜合治療改善預後。

臨床上,由於專科化越來越細,對於疾病的診療容易研究的更加深入,但由於專科化的發展,對於鄰近組織侵犯的處理又常常顯得力不從心,其中甲狀腺專科化發展即是這一問題的典型代表。專科化發展在喉返神經保護、甲狀旁腺功能保護等方面起到良好的推動作用,但由於缺乏相應氣管、食管、喉、縱膈等疾病處理經驗,在處理局部晚期病變時常常經驗不足,而頭頸外科(主要是腫瘤醫院頭頸外科和綜合醫院耳鼻咽喉頭頸外科)在處理這類複雜疑難病變時就顯示出一定優勢,而對於廣泛侵犯的患者,常常還需要多學科專家參與,包括麻醉科、血管外科、胸外科等,體現多學科聯合治療的優勢。

1. 手術仍是改善晚期甲狀腺癌患者預後和生活品質的首要治療手段

腫瘤侵犯周圍組織後,會增加手術難度和術後併發症的發生率。對於乳頭狀癌和濾泡癌,因腫瘤惡性程度低、生長緩慢,治療後再次復發和進展的風險雖然不能避免,但是預計生存時間仍然較長,而且手術後會改善局部侵犯症狀,有望大大改善生活品質,並降低腫瘤間變為高度惡性腫瘤、局部進一步浸潤和遠處轉移的風險,積極手術非常有必要。但是根據腫瘤的侵及範圍,需要高年資、有經驗的醫生手術,很多如喉、氣管、下咽等部位侵犯的患者,需要頭頸外科醫生參與,部分侵及食管、縱膈、大血管的病變,還需要胸外科和血管外科醫生協助,採用多學科聯合會診甚至多學科聯合手術參與,方能完整切除腫瘤並保障生命安全。

對於局部晚期的髓樣癌和未分化癌,預計預後常欠佳,但現有研究表明,對於此類患者,與預後相關的主要因素包括是否手術、術後是否補充放療以及對放化療等的治療反應情況等,因此手術仍然是改善預後並改善生活品質的主要手段。特別是近些年隨著對甲狀腺癌發病機制了解的不斷深入和靶向藥物、免疫治療等藥物的不斷問世,手術聯合藥物新輔助治療、輔助治療等手段可為患者爭取手術機會和/或改善預後。

局部晚期患者在侵犯喉返神經、喉、氣管、大血管和皮膚等鄰近組織後,手術難度加大,但如前所述,手術與否及是否徹底是決定預後的關鍵因素。為徹底切除腫瘤,意味著常需要犧牲受侵組織或器官,切除後會遺留器官缺損甚至功能障礙,為改善患者生活品質,常需要採取不同的修復措施。如對喉返神經侵犯的患者,需要術中顯微吻合神經斷端或移植其他神經進行修復,改善患者術後發音品質和通氣困難;目前將喉返神經從縱膈血管下方解離處理並從血管後方拉起變為「喉不返」神經行端端吻合,成為解決神經切除後長度不夠的一種解決方案。對氣管、食管受侵和周圍其他組織的患者,切除受侵器官後採用拉攏縫合、端端吻合、皮瓣修復等不同形式解決術後缺損問題,能很好保證手術切除的徹底性、手術後患者的安全性和術後生活品質。對大血管受侵的患者,根據侵犯範圍和血管代償等情況,採用結紮、修補、血管(如大隱靜脈)移植和人工血管替代等方式保證切除徹底或切除後患者的生命安全。

2. 放療、化療的輔助治療作用不容忽視

手術、放療和化療是絕大多數惡性腫瘤治療的主要治療手段,對於甲狀腺癌來說,我們常強調手術治療的重要性,而忽略了放療和化療在甲狀腺癌診治中的價值。對於局部侵犯較廣的分化型甲狀腺癌,常採用局部削除這一相對保守的手術治療方式,若因手術不能徹底切除或因手術後嚴重併發症不願徹底切除的患者,可以考慮術後補充放療降低復發機率。

此外,對於未分化癌和部分廣泛浸潤的髓樣癌患者,在治療期間輔以放療或化療,也是標準治療方案之一。所以針對甲狀腺癌患者,根據不同的疾病分期、病理類型和治療的目的意願等情況,需要考慮放化療的必要性,對特定的患者,放化療仍是可以提高治療效果的可選手段。此外,碘131可利用釋放的γ射線和β射線殺滅殘存的甲狀腺細胞和癌細胞,是一種內照射治療方式,為高危復發和轉移風險分化型甲狀腺癌術後輔助治療手段,對於晚期患者,在確認有攝碘能力存在時,在切除大的病灶後補充碘131治療仍是有效治療手段。

3. 靶向治療手段為晚期患者帶來曙光

化療雖然是晚期甲狀腺癌的重要治療手段,並在部分患者治療中展現出一定治療價值,但總體來說,化療有效率低、療效持續時間短,治療效果欠佳。靶向治療在甲狀腺癌的應用已有10餘年時間,取得了一定的治療效果。目前臨床使用的最多的是多靶點酪氨酸激酶抑制劑,近年來,隨著對甲狀腺癌發病驅動基因認識的深入和相關藥物的上市,針對特定突變基因的靶向藥物展現出精準治療優勢。

多靶點酪氨酸抑制劑(TKI)應用歷史較久,多種藥物已獲批臨床用於放射性碘難治分化型甲狀腺癌、甲狀腺髓樣癌和未分化癌。目前在臨床上可選擇的藥物較多,包括索拉非尼、樂伐替尼、凡德他尼、卡博替尼、安羅替尼、阿帕替尼等,藥物的作用靶點包括血管內皮生長因子(VEGF)和其他酪氨酸受體及下遊信號分子如PDGFR、EGFR、RET、c-Kit、MET等。臨床可根據藥物可及性、腫瘤類型、前期臨床研究結果等綜合選擇,如凡德他尼治療甲狀腺髓樣癌、安羅替尼治療晚期分化型甲狀腺癌和髓樣癌等。

近年來,針對特定基因突變的靶向藥物如雨後春筍般面世,針對不同基因突變的甲狀腺癌行針對性的靶向治療也在廣泛開展臨床研究,部分研究數據已經公布。BRAF V600E突變與甲狀腺乳頭狀癌和部分未分化癌發病密切相關,靶向該突變的小分子抑制劑達拉非尼和維莫非尼已在臨床上展現出較好的安全性和有效性。RET基因突變或融合與大約70%的甲狀腺髓樣癌發病相關,可應用高選擇性RET抑制劑塞爾帕替尼和普雷西替尼進行治療。NTRK突變在分化型甲狀腺癌中突變率較低,但在低分化癌中突變率較高,NTRK抑制劑拉羅替尼、他雷替尼、恩曲替尼等在具有該突變的甲狀腺癌展現出極好的緩解率。

MEK抑制劑如曲美替尼單藥雖然並未展現出很好的腫瘤控制效果,但與傳統碘131聯合或與BRAF抑制劑達拉非尼聯合展現出良好的協同效應。ALK抑制劑在該基因突變的肺癌中展現出良好的治療作用,甲狀腺癌極少含有該基因突變,目前應該ALK抑制劑如克唑替尼在ALK突變的甲狀腺癌的臨床研究和個案報導中顯示出良好的治療效果。

此外,免疫治療是近年研究熱點,尤其是針對PD-1的抑制劑在多種晚期腫瘤中展現出神奇的治療效果,在甲狀腺癌的治療也做了較多嘗試。由於分化型甲狀腺癌突變負荷較低,免疫治療效果並不令人滿意;而低分化和未分化癌屬於高度免疫缺陷腫瘤,其免疫治療效果值得期待,尤其免疫治療聯合化療、靶向治療等展現出喜人的近期和長期治療效果。近幾年,CAR-T治療在血液腫瘤和部分實體腫瘤中展現出喜人的治療效果,在晚期甲狀腺癌的基礎實驗研究中也展現出一定潛力,有望進入臨床研究階段。

當前,可選擇的靶向和免疫治療藥物較多,為保證最好治療效果,建議行全基因組測序或分步基因檢測,以明確突變基因,選擇預期療效和安全性最優的靶向藥物或藥物組合。

4. 新輔助治療手段為局晚期甲狀腺癌患者根治治療帶來新希望

新輔助治療在乳腺癌、肺癌、頭頸部鱗癌等局晚期腫瘤治療中應用較多,展現出降低手術難度、將不可切除病變轉化為可切除病變、降低治療後併發症、實現重要器官功能保留、降低復發轉移、提高治療效果、預測並指導後續治療方案等優勢。對於局部晚期甲狀腺癌來說,新輔助治療還在嘗試階段,雖然有關新輔助的嘗試已久,但由於傳統的化療和放療療效有限,近年來隨著靶向和免疫治療在晚期患者表現出一定療效,有關該類治療在新輔助治療中的價值開始被大家重視。

最早由斯洛維尼亞的盧布爾雅那腫瘤研究中心報導了新輔助化療在甲狀腺癌中的價值,雖然有一定療效,但總體療效欠佳;後來在紫衫類藥物等新化療藥問世後也做過一定嘗試,尤其在未分化癌新輔助治療中取得了一定效果,但囿於未分化癌預後太差這一現實,導致該治療方案未受到學界廣泛認可。

隨著靶向藥物的問世,其可改善晚期甲狀腺癌預後和生活品質的研究越來越多,因此學者們開始嘗試新輔助靶向治療,目前已有許多成功的個案報導。目前包含了幾乎所有在晚期甲狀腺癌中有治療價值的靶向藥物,如廣譜TKI製劑、選擇性的BRAF抑制劑、RET抑制劑、NTRK抑制劑、MEK抑制劑和ALK抑制劑等。隨著免疫治療尤其免疫檢測點抑制劑在未分化治療中的潛在價值,PD-1抑制劑單藥或聯合TKI製劑、BRAF抑制劑和化療等在部分患者中展現出神奇的治療效果;甲狀腺未分化癌作為一類預後極差的腫瘤類型,既往治療中位生存時間時間一般在6個月左右,目前通過新輔助治療,已有較多生存3年甚至更久的患者,無疑如沙漠中的綠洲,值得我們深入了解研究。

而對分化型癌、髓樣癌這類生長較為緩慢的局晚期患者,是否手術是影響預後的關鍵因素,若能將不可手術患者轉化為可手術患者、或通過新輔助治療保留喉、氣管、食管和神經等重要器官功能,也可在不影響預後的前提下改善生活品質,當前在個案成功的基礎上,已開始進行相關臨床試驗,已有的部分數據預示,局晚期甲狀腺癌患者行新輔助靶向治療是前景可期,具體靶向治療藥物選擇和組合也還需要進一步優化。

總的來說,甲狀腺癌預後良好,但隨著甲狀腺癌的發病率越來越高、生存的時間越來越長,治療伊始或治療後出現越來越多晚期患者,這類患者治療難度大,常會導致一定功能障礙,且預後不確切,部分預後極差,需要多學科聯合診療小組來共同把關,制定最優治療方案;當前來說,手術仍是決定患者預後的最關鍵因素,對這類患者手術需要有經驗的醫師來把關,除了甲狀腺外科醫師、常需要頭頸外科、耳鼻咽喉科、胸外科、血管外科和修復重建外科醫師參與;傳統的放化療也在部分患者治療中具有一定價值,仍值得我們關注;而隨著靶向藥物和免疫治療的興起,在晚期患者姑息治療、局晚期患者新輔助治療等方面前景可期。一句話,晚期甲狀腺癌並不常見,但治療需求越來越多,治療上雖然棘手,但若治療方案設計得當,患者仍可望達到滿意治療效果。