隨著社會生活的不斷進步和人均壽命的不斷延長，腫瘤已成為許多國家的首位死因。隨著大家對腫瘤認識的加深，大家對良性腫瘤已不再恐懼，而惡性腫瘤無疑是懸在大家頭上的「達摩克裡斯之劍」，隨時可能威脅人民健康。當然，我們不能因為良性腫瘤性情「溫良」而放鬆警惕，部分部位的良性腫瘤如顱內、腎上腺等部位仍可能威脅生命或造成不良併發症，還有部分可能演變為惡性腫瘤，所以萬不可掉以輕心。
惡性腫瘤也就是日常俗稱的癌症，主要的表象是呈浸潤性生長，容易擴散和轉移。正是由於局部反覆復發生長和隨時可能發生的轉移，導致診斷和治療困難。在大家潛意識裡面，癌症治療效果差，花費大，也常常面臨不治有違倫常，治則面臨「人財兩空」的境地，常常遭受經濟和精神的雙重折磨。
事實上，癌症在2006年即已被世界衛生組織定義為「慢性病」，許多腫瘤尤其是早期腫瘤的預後已相當好，如甲狀腺癌、乳腺癌、喉癌、前列腺癌、皮膚基底細胞癌、鼻咽癌、早期口腔癌、白血病和淋巴瘤等。隨著治療方法的增多，尤其新的治療手段如靶向治療、免疫治療等問世以來，極大改善了晚期肺癌、頭頸部包括全身其他部位鱗癌、乳腺癌等治療效果，生存五年、十年甚至更久的患者已非常常見。而這除了現有治療手段的不斷優化，很大程度上歸因於科學家對癌症的本質和核心特徵認識的不斷加深，一些新的藥物在臨床上展現出「神奇」的效果。今天我們就跟著國際著名腫瘤學家一道，抽繭剝絲，掀開關於癌症的「紅蓋頭」，並認識因此而衍生的診療靶標。
隨著對癌症分子生物學的了解越來越多，2000年，來自麻省理工學院的Robert A. Weinberg教授和時任加州大學舊金山分校的Douglas Hanahan教授（後就任瑞士實驗癌症研究所主任，2018年搬至新總部Agora 癌症轉化研究中心）共同在頂刊《Cell》上撰文《The Hallmarks of Cancer》，首次解密了癌症的六大特徵（圖1）。2011年，兩人再次攜手，更新為《Hallmarks of Cancer: The Next Generation》再次發布在《Cell》期刊，新增癌症四大特徵，闡釋了癌症的十大特徵。今年初，Douglas Hanahan教授再次在《Cancer Discovery》發文《Hallmarks of Cancer: New Dimensions》，再次新增了4個特徵。該序列綜述已成為當今腫瘤研究者的聖經，指引大家腫瘤研究的方向。
2000年的第一版《Hallmarks of Cancer》總結了癌症的六大特徵（圖2），分別是自給自足的生長信號、對生長抑制信號不敏感、逃避凋亡、無限複製的潛力、持續的血管生成、組織浸潤和轉移，這主要從癌細胞的特徵來進行的總結。在2011年第二版中（圖2），新增了四個特徵，分別是細胞能量代謝的失控、逃避免疫清除、腫瘤促炎症作用、基因組的不穩定性和突變，並對部分概念進行了澄清，在這一版認識到除了癌細胞本身，腫瘤的微環境對腫瘤的發生發展也起到重要作用。今年出版的第三版中，再次新增了四個特徵（圖2），分別是解鎖表型可塑性、衰老細胞、非突變表觀遺傳重編程和多態微生物組，以進一步解釋解釋惡性腫瘤發生、發展、治療響應特性的機制。
下面我們分別來盤點下這十四個癌症特徵，並簡單說明下其在臨床診治中的價值。
1 自給自足的生長信號（self-sufficiency in growth signals） 簡單來說，就是癌症細胞獲得了持續的增殖能力，具體表現就是癌基因的激活。基於此開放了許多靶向治療藥物，如肺癌治療的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，目前已更新了三代，代表藥物包括吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奧西替尼等；治療乳腺癌的HER酪氨酸激酶抑制劑，也已經歷了多代，代表藥物包括赫賽汀、帕捷特、赫塞來等；治療頭頸部鱗癌和結直腸癌的西妥昔單抗等。
2 對生長抑制信號不敏感（insensitivity to anti-growth signals） 細胞除了接受生長信號的作用，也接受生長抑制信號的調節，腫瘤對生長抑制信號不敏感，就相當於汽車剎車失靈，不能很好地制動，在腫瘤中表現為抑癌基因失活。代表性藥物是細胞周期依賴性激酶（CDK）抑制劑，目前臨床上應用最廣泛的是CDK4/6抑制劑，如阿貝西利、哌柏西利等。
3 逃避凋亡（evading apoptosis） 細胞凋亡是為維持體內微環境穩定而主動採取的保護措施。腫瘤細胞往往會逃避凋亡，從而導致腫瘤細胞的累積。誘導細胞凋亡的Bcl-2抑制劑如維奈克拉在淋巴瘤、頭頸部鱗癌等疾病中展現出一定前景。
4 無限複製的潛力（limitless replicative potential） 正常細胞在一定數量傳代後，會逐步衰老和死亡，而癌症細胞則可能突破傳代限制，獲得無限複製的能力。細胞壽命的度量衡是端粒，在傳代後端粒會逐步縮短，而腫瘤細胞表達端粒酶，可不斷延長縮短的端粒，使細胞擁有了無限複製的潛力。因此，引用端粒酶抑制劑是有希望的抗癌策略，遺憾的是目前還沒有上市的藥物，還有很長的路要走。
5 持續的血管生成（sustained angiogenesis） 腫瘤血管生成為腫瘤的生長、侵襲和轉移創造了極好的條件。針對腫瘤血管內皮生長因子也是最早用於臨床的靶點之一，目前已有許多代表藥物，包括貝伐單抗和各類小分子抑制劑如索拉菲尼、舒尼替尼、安羅替尼、阿帕替尼等，在肺癌、肝癌、甲狀腺癌、頭頸部鱗癌等展現出較好的治療效果。
6 組織侵襲和轉移（tissue invasion and metastasis）惡性腫瘤具有侵襲和轉移的特性，這往往導致腫瘤治療後療效不佳，出現復發和轉移。HGF/c-Met抑制劑可以有效對抗腫瘤侵襲和轉移，目前已有較多c-Met抑制劑在臨床治療中表現出前景，如賽沃替尼、特泊替尼等，還有多種多靶點酪氨酸激酶抑制劑如卡博替尼也可抑制Met。
7 細胞能量代謝的失控（deregulating cellular energetics）現多定義為腫瘤細胞代謝重編程。早在100年前，德國醫生、生理學家Otto Heinrich Warburg就發現腫瘤細胞和正常細胞在利用糖代謝方面存在差異，這就是著名的Warburg效應，還獲得了1931年的諾貝爾醫學獎。近年來，腫瘤代謝異常再次引起大家關注，發現除糖代謝異常外，脂質、蛋白質、胺基酸等代謝均存在差異。目前腫瘤代謝代表性藥物是異檸檬酸脫氫酶-1/2（IDH1/2）抑制劑，在白血病和部分實體瘤中展現出治療獲益，還有多種靶向藥物如穀氨醯胺抑制劑等值得關注。
8 逃避免疫清除（avoiding immune destruction）正常情況下，人體免疫系統充當清道夫角色，對一切非正常細胞進行識別併吞噬，而腫瘤細胞可能會偽裝成正常細胞，從而逃避免疫系統的識別和攻擊，得以在體內存活。目前免疫治療已成為手術、放療、化療和靶向治療後第五大治療方法，許多免疫檢測點抑制劑在臨床展現出驚人的抗腫瘤效果，其中明星產品包括靶向PD-1、PD-L1、和CTLA-4的單克隆抗體，市面上可供選擇的藥物有數十種。此外CAR-T治療也以喜人的療效和高昂的價格受到廣泛關注。
9 腫瘤促炎症作用（tumor-promoting inflammation）腫瘤與炎症有著千絲萬縷的聯繫，許多腫瘤的病因與炎症相關，而腫瘤又塑造「炎症」微環境，進一步促進腫瘤發生發展。當前，許多選擇性抗炎藥物如塞來昔布、卡納單抗等聯合免疫治療等值得關注，相關的臨床試驗正在招募中。
10 基因組的不穩定性和突變（genome instability and mutation）大家都認識到腫瘤細胞中存在更多基因組改變和突變。其中，PARP抑制劑可抑制腫瘤細胞DNA損傷的修復，從而發揮抗腫瘤作用，目前已有多種靶向藥物面世，包括奧拉帕利、尼拉帕利等，已獲批乳腺癌、卵巢癌等治療適應證。
11 解鎖表型可塑性（unlocking phenotypic plasticity）正常情況下，細胞可從最早的細胞分化為終末細胞，就像受精卵逐步分化，形成人體各個組織和器官，而終末分化的結果，就是使細胞失去增殖能力，而細胞一旦解鎖了這種表型可塑性，從而促進癌症的發生。
12 衰老細胞（senescent cells）以往認為，細胞衰老是維持體內穩態的保護機制，而現在越來越多研究發現，衰老細胞會分泌一些特定蛋白而促進腫瘤發生發展。目前，採用結合促衰老和抗衰老的「（one-two punch）」療法，誘導細胞衰老而抑制分泌的特定蛋白促腫瘤效應，打破癌症不老神話，已成為熱門研究方向。
13 非突變表觀遺傳重編程（non-mutational epigenetic reprogramming）腫瘤存在基因組（DNA）不穩定性和突變，已在前面闡述，而在非突變狀態下，表觀遺傳重編程可導致不同的基因表達，從而促進腫瘤的發生。miRNA是一段小的非編碼RNA，可以調控基因表達，目前基於miRNA的標誌物和靶向治療已成為研究熱點。
14 多態性的微生物組（polymorphic microbiomes）目前已認識到，人體是複雜的微生物生態系統，與人體共生相關的細菌、真菌和病毒等，可能發揮抗癌和促癌作用，並與癌症的其他標誌如腫瘤炎症、免疫等相互作用。目前對胃腸道微生物組的研究非常熱門。深入了解和認識腫瘤微生物組特徵，對於預防到晚期癌症患者的診治可能起到重要的作用。
上述癌症的特徵，對於認識癌症，尋找預防、診斷和治療靶點起到了重要的作用，其中部分已極大程度改善了癌症患者的結局。但是這些特徵並非一成不變的，不同腫瘤可能具有不同的特徵或者多種特徵的重合，各特徵在腫瘤的不同時期可能又佔不同的主導作用。俗話說，「條條大路通羅馬」，在腫瘤診治中可能可以通過不同的方法達到治癒的目標，但相互協作，更有希望更快達到目的地；但南轅北轍或相互拆臺，則可能永遠到達成不了目標。因此，我們還需要對癌症有更加深入的認識，對單一疾病或疾病的不同時期採取個體化的手段，識別出癌症的本質特徵，溯本求源，精準施治。我們深信，癌症治療的明天一定會更好，一定能更好！
參考文獻：
- Douglas Hanahan, Robert A. Weinberg. The Hallmarks of Cancer. Cell,2000,100(1): 57-70.
- Douglas Hanahan, Robert A. Weinberg. Hallmarks of Cancer: The Next Generation. Cell,2011,144(5): 646-674.
- Douglas Hanahan. Hallmarks of Cancer: New Dimensions. Cancer Discov,2022,12: 31-46.